Лечение ГЦР

План лечения учитывает наличие и степень цирроза, распространённость опухолевого процесса, функциональные резервы печени, объективное состояние больного и прогноз основного и фонового заболеваний печени. Наилучшие результаты могут быть получены при обсуждении результатов диагностики и определении плана лечения мультидисциплинарной группой по ГЦР на базе специализированных центров.

 

1. Локальное лечение

1.1. Оперативное лечение

Резекция печени является методом выбора лечения раннего ГЦР без сопутствующего цирроза печени. Резекция возможна и у больных с циррозом при сохранной функции печени, нормальном уровне билирубина и без признаков портальной гипертензии. Размер опухоли и множественное внутриорганное поражение не являются абсолютным противопоказанием к выполнению резекции.

Ортотопическая трансплантация печени - метод выбора лечения раннего ГЦР (BCLC 0 / A) в случаях, не подходящих для резекции: при выявлении нескольких внутрипеченочных узлов или при декомпенсированном (Child-Pugh В / С) циррозе печени. При определении показаний к трансплантации чаще используются так называемые «Миланские критерии»: размер единственной опухоли не более 5 см или наличие в печени до 3 очагов с диаметром наибольшего узла не более 3 см и отсутствием инвазии в сосуды. Пациенты, ожидающие трансплантацию печени, могут получать как неоадъювантное, так и иное противоопухолевое лечение (терапия «ожидания»), в том числе абляцию, химиоэмболизацию, резекцию печени, сорафениб, что увеличивает вероятность выполнения трансплантации печени, способствует отбору больных с менее агрессивными случаями ГЦР. При успешном консервативном лечении случаев местнораспространённого ГЦР, не подходящих исходно под критерии трансплантации, и «понижении» стадии до требуемых критериев возможна трансплантация печени как метод радикального лечения. Адъювантная терапия ГЦР не показана.

 

1.2. Методы локальной деструкции опухоли

К методам локальной деструкции печени относятся РЧА, ТАХЭ, чрескожная инъекция этанола, стереотаксическая ЛТ.

Для выполнения локальной термической деструкции узлов ГЦР у больных, не подлежащих хирургическому лечению, используется система гипертемиче-ского (радиочастотная, микроволновая, др.) либо гипотермического (криоабляция) воздействия. Вид доступа (интраоперационный, лапароскопический или чрескожный) в каждом случае определяется с учётом конкретной клинической ситуации, оснащённости лечебного учреждения и навыков оператора. Решение о целесообразности термической или иной деструкции должно приниматься мультидисциплинарной комиссией с участием профильного хирурга, химио-терапевта, радиолога и интервенционного радиолога (рентгенохирурга). При положительном решении о необходимости такого лечения дальнейшее пла-нирование тактики терапии осуществляется интервенционным радиологом. Основным критерием при определении показаний к проведению данного вида лечения является техническая возможность выполнения вмешательства с  минимальным риском развития осложнений. Размеры и количество опухоле-вых узлов, при которых возможна деструкция, условно определяют как ≤3 см в диаметре и ≤5 узлов. Возможна деструкция узлов большего диаметра, но частота локальных рецидивов существенно увеличивается при опухолях >3 см в наибольшем измерении. Для усиления эффективности термодеструкции в ряде случаев целесообразно выполнять вмешательство после предварительной ТАХЭ опухоли печени. Отдалённые результаты применения РЧА при опухоли твета на термическое воздействие выполняется по критериям mRECISТ с помощью КТ или МРТ с контрастным усилением непосредственно после завершения вмешательства либо через 4-6 нед. после вмешательства. Оценка локального ответа должна подтвердить, что планируемый объём деструкции был выполнен. При успешном выполнении процедуры зона абляции должна выходить за визуализируемую границу опухоли не менее, чем на 10 мм (в таком случае вероятность развития локального рецидива в зоне деструкции минимальна). В случае подозрения на наличие остаточной опухолевой ткани в зоне воздействия необходимо проведения повторного вмешательства. 

 

1.2.1. Чрескожная инъекция этанола

Чрескожная инъекция этанола в опухолевый узел - метод лечения очень раннего (BCLC 0) ГЦР при невозможности проведения РЧА.

 

1.2.2. Стереотаксическая ЛТ или стереотаксическая радиохирургия ГЦР

Метод является приемлемым, набирающим значимость методом абляции. Кандидатами для стереотаксической ЛТ являются пациенты с отсутствием внепеченочного поражения, ограниченным объёмом поражения (≤3 очагов) и удовлетворительной функцией печени. Для опухолей >2 см стереотаксиче-ская ЛТ может обеспечивать лучший локальный контроль по сравнению с РЧА.

 

1.2.3. Трансартериальная химиоэмболизация

Метод применяется в качестве паллиативного лечения больных ГЦР при нерезектабельном / неоперабельном процессе без признаков инвазии / тромбоза магистральных печёночных сосудов и внепеченочных проявлений за-болевания, в комбинации с другими методами локального и системного воздействия, в период ожидания трансплантации печени, при изолированном внутрипеченочном прогрессировании после оперативного лечения, абляции. Согласно классификации BCLC, это случаи промежуточной (BCLC B) и ранней (BCLC А) стадий при противопоказаниях к хирургическому лечению. Проведение ТАХЭ опухоли в печени при наличии внепеченочных проявлений опухолевого процесса не улучшает отдалённых результатов лечения. Противопоказаниями к проведению ТАХЭ печени при ГЦР являются:

• абсолютные:

-   декомпенсированный цирроз (Child-Pugh C);

-   поражение более 75 % объёма печени;

-   тромбоз ствола воротной вены;

- наличие артерио-венозной печёночной фистулы, не подлежащей ок-клюзии;

-   почечная недостаточность (креатинин 2 мг / дл или клиренс креатинина

• относительные:

-   размер опухоли >10 см;

- наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний, включающих нарушения функций органов сердечно-сосудистой, лёгочной системы, острые инфекционные заболевания, состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение в срок до 3 мес.;

- варикозное расширение вен пищевода / желудка 3 степени с высоким риском кровотечения;

-   желчная гипертензия.

Выбор вида ТАХЭ (масляная «раствор цитостатика + липиодол»; комбинированная «раствор цитостатика + липиодол + микросферы из поливинилацетата»; эмболизация микросферами DEB и др.) зависит от клинической ситуации, технических условий и плана лечения. Наиболее часто используются доксорубицин или эпирубицин, цисплатин. Оценка эффективности ТАХЭ проводится с помощью КТ / МРТ с в / в контрастным усилением по критериям mRECIST.

• Масляная ТАХЭ применяется при многоузловом моно- либо билобарном поражении, занимающем не более 70 % паренхимы печени

- при многоузловом билобарном поражении ТАХЭ выполняется в два этапа: раздельная подолевая ТАХЭ с интервалом 4 нед., далее - ин-тервал 6-8 нед. до следующей ТАХЭ;

-   интервалы между курсами одномоментной ТАХЭ - 6-8 недель;

- кратность введения - не менее 3 курсов (при сохранной функции печени и отсутствии внепеченочных проявлений заболевания).

• ТАХЭ микросферами DEB выполняется при моно- или мультинодулярном монолобарном поражении, занимающем не более 50 % паренхимы печени; при сохранении васкуляризации в опухоли после сеанса ТАХЭ (частичный некроз) выполняется повторная ТАХЭ (по той же схеме) с оценкой эффективности через 4 нед.

• Комбинированная (этапная) ТАХЭ:

- вариант А: на первом этапе проводится суперселективная ТАХЭ микросферами DEB зоны доминантного поражения; на втором этапе - масляная селективная химиоэмболизация зоны, не подвергшейся воздействию на первом этапе;

- вариант Б (при моно- или мультинодулярном монолобарном поражении объёмом не более 50 % паренхимы печени): на первом этапе проводится суперселективная ТАХЭ микросферами DEB зоны доминантного поражения, на втором этапе - селективная ТАХЭ микросферами DEB зоны, не подвергшейся воздействию на первом этапе.

Последующая тактика определяется эффективностью (mRECIST) первой ТАХЭ по данным КТ и / или МРТ с контрастированием через 4 нед:

• при отсутствии контрастирования (тотальный некроз) в зоне воздействия ТАХЭ повторная ТАХЭ не показана; рекомендуется выполнение КТ и / или МРТ с контрастированием через каждые 6-8 нед.

• при сохранении васкуляризации в опухоли (частичный некроз) в зоне воздействия повторно выполняется ТАХЭ с контролем по данным КТ и / или МРТ с контрастированием через 4 нед.

Прогностически более благоприятной группой больных, которым показана ТАХЭ, являются пациенты с узловой формой поражения без цирроза печени или c циррозом Child-Pugh A без инвазии в сосуды. При тромбозе ствола воротной вены ТАХЭ не показана. Отсутствие эффекта ТАХЭ после двух последовательно выполненных сеансов (отсутствие зоны некроза в эмболизированных узлах, появление новых узлов в зоне воздействия) является показанием к смене лечения. Повторная ТАХЭ при изолированном внутрипеченочном поражении оправдана при длительности эффекта ранее выполненной ТАХЭ более 6 мес.

 

1.2.4. Трансартериальная радиоэмболизация

Метод может использоваться при BCLC A в качестве терапии ожидания, а также при BCLC B и C с тромбозом магистральных вен. Применение йод-131‑липиодола показало противоречивые результаты в отношении эффективности и имеет низкую доказательную базу. Применение микросфер с иттрием-90 уве-личило медиану общей продолжительности жизни при BCLC B до 16,9-17,2 мес., а при BCLC C - до 10-12 мес.

Основные противопоказания: поражение более 70 % объме печени, наличие артерио-венозного шунта.

 

2. Системное лекарственное лечение ГЦР

Показано больным ГЦР в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-2 балла), при сохранной функции печени (Child-Pugh А / В - 5-7 баллов), невозможности применения локальных методов лечения (резекции, трансплантации печени, локо-регионарных методов лечения), при внутри-печеночном локализованном раке как терапия ожидания трансплантации печени, в сочетании с различными методами локального воздействия, при внепеченочном метастазировании и / или прогрессировании процесса в печени после применения локальных методов лечения. Основными требованиями для проведения лекарственной терапии являются:

• морфологическая (цитологическая / гистологическая) верификации опухолевого процесса; морфологическая верификация не требуется, если на фоне известного цирроза печени выявляется типичная для ГЦР R-логическая кар-тина гиперваскулярной (с вымыванием контраста в венозную фазу) опухоли печени по данным двух независимых (КТ и МРТ) контрастных исследований;

• общее состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• функциональное состояние печени не ниже Child-Pugh A / B (7 баллов);

• лабораторные показатели крови:

-   общий билирубин

-   АСТ / АЛТ

-   МНО

-   тромбоциты >40 × 109 / л (только для терапии сорафенибом!);

-   АЧН >1,0 × 109 / л;

-   креатинин

-   альбумин >28 г / л;

-   уровень электролитов в пределах нормы.

 

2.1. Первая линия терапии ГЦР

Сорафениб - препарат выбора, достоверно увеличивающий выживаемость больных распространённым ГЦР (нет предикторов эффективности). Начальная суточная доза препарата - 800 мг; в случае цирроза Child-Pugh В (7 баллов), у ослабленных пациентов или при выраженных сопутствующих заболеваниях - 400 мг / сут. при удовлетворительной переносимости возможна эскалация дозы до 800 мг / сут. При развитии выраженной (≥2 степени) специфической токсичности суточная доза может быть снижена до 600 / 400 / 200 мг. Поскольку токсичность, ассоциированная с применением сорафениба (диарея, АГ, ЛПС) является биологическим предиктором лучшей выживаемости при условии продолжения терапии, целесообразно предпринять все меры по коррекции токсичности. При развитии токсичности 3-4 степени необходимы перерыв в приёме препарата на 1 неделю и активная симптоматическая терапия. При уменьшении токсичности40 × 109 / л) в отсутствие геморрагического синдрома и при компенсированном циррозе (Child-Pugh A) не являются абсолютным противопоказанием к терапии сорафенибом. Терапия прогрессирующего ГЦР после трансплантации печени (на фоне иммуносупрессивной терапии) сопровождается более выраженной токсичностью: сорафениб назначается в начальной дозе 400 мг / сут., при удов-летворительной переносимости возможна эскалация до 600-800 мг / сут. (табл. 3).

 

2.2. Вторая линия терапии

Регорафениб рекомендуется больным с прогрессированием на фоне приёма сорафениба (при переносимости сорафениба в дозе ≥400 мг / сут.) при условии удовлетворительного общего состояния (по ECOG 0-1 балл) и при компенсиро-ванной функции печени (Child-Pugh A). Регорафениб является препаратом выбора, статистически значимо увеличивающим выживаемость больных ГЦР после прогрессирования на фоне приёма сорафениба. Назначение регорафениба возможно через 1-2 нед. после окончания приёма сорафениба; стандартный режим предпо-лагает приём препарата в дозе 160 мг / сут. однократно в 1-21‑й дни каждые 4 нед. или в начальной дозе 80-120 мг / сут. в 1-21‑й день каждые 4 нед. для пациентов, имеющих факторы риска развития токсичности (редукция дозы сорафениба до 400 мг / сут. в анамнезе). В том случае, если лечение начато в сниженной дозе и по прошествии 10-12 дней приёма регорафениба не отмечено симптомов токсично-сти ≥2 степени оправдана эскалация суточной дозы препарата до стандартной (160 мг / сут.) (табл. 3). Поскольку регорафениб имеет схожий с сорафенибом профиль токсичности рекомендации по симптоматической терапии совпадают. При непереносимости сорафениба в дозе менее 400 мг / сут. к моменту окончания I линии терапии лечение регорафенибом противопоказано. 

 

2.3. Цитотоксическая химиотерапия ГЦР

Цитотоксическая химиотерапия ГЦР эффективна в ~20 % случаев, не уве-личивает продолжительности жизни; в ряде случаев может рассматриваться в  качестве лечебной опции у больных ГЦР без цирроза, например при фиброламеллярной карциноме. Применяются платиносодержащие режимы в  сочетании с гемцитабином (табл. 3).

 

К перспективным вариантам лечения ГЦР (кроме фиброламеллярной карциномы) относится иммунотерапия ингибиторами контрольных точек анти-PD1 / PD-L1 и анти-CTLA-4. Настоятельно рекомендуется лечение пациентов в рамках соответствующих клинических исследований (clinicaltrials.gov).

 

2.4. Лечение фиброламеллярной карциномы

Лечение фиброламеллярной карциномы, чаще встречающейся у молодых больных без фоновой патологии печени, представляет особую проблему. Основ-ной метод лечения - хирургический, включая трансплантацию печени; часто выполняются операции по удалению солитарных внепеченочных метастазов. Эффективность химиоэмболизации неизвестна. Системное лечение метастатической формы проводится с использованием сорафениба, регорафениба, цитотоксической полихимиотерапии на основе платиновых режимов в сочетании с гемцитабином, доксорубицином, капецитабином. ЛТ в ряде случаев позволяет эффективно кон-тролировать локальные проявления / осложнения опухолевого процесса.

 

3. Сопроводительная терапия и лечение фоновой патологии печени

 

3.1. При хроническом вирусном гепатите В

При хроническом вирусном гепатите В (титр HВV>2×103) лекарственное и интервенционно-радиологическое лечение проводится одновременно с противовирусным лечением аналогами нуклеотидов (например, энтекавир 0,5 или 1 мг / сут.), независимо от выраженности цитолитического синдрома. Противовирусная терапия после хирургического лечения (резекция, трансплантация печени) может улучшить отдалённые результаты.

 

3.2. Хронический вирусный гепатит С

Хронический вирусный гепатит С чаще всего не влияет на возможности проведения системной противоопухолевой терапии. Специфическая противовирусная терапия интерфероновыми режимами не проводится. Влияние безинтерфероновых режимов лечения вирусного гепатита С на течение ГЦР изучается в клинических исследованиях и в рутинной практике не рекомен-дуется. При активизации HCV (цитолитический синдром: кратное увеличение уровня АСТ / АЛТ) после радикального лечения, после ТАХЭ или на фоне системной терапии возможно одновременное проведение курса лечения прямыми противовирусными агентами у больных с компенсированной функцией печени.

 

3.3. Неспецифическая терапия

В  качестве неспецифической терапии для профилактики лекарственного поражения печени рекомендуются препараты урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг / кг / сут.), S-адеметионина (800 мг / сут.). Назначение эссенциальных фосфолипидов неэффективно.

 

3.4. Особенности ведения и лечения больных ГЦР на фоне цирроза печени

Необходимо подробное обследование, направленное на исключение или уточнение выраженности цирроза печени (классификация Child-Pugh) на всем протяжении лечения, в том числе выявление портальной гипертензии (асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, спленомегалия, тромбоцитопения, печёночная энцефалопатия), других осложнений цирроза (асцит-перитонит, гепаторенальный синдром). Декомпенсация цирроза печени на фоне противоопухолевого лечения иногда расценивается как клиническое прогрессирование ГЦР: при отсутствии убедительных признаков прогрессии опухоли необходимо активное лечение осложнений цирроза под наблюдением гепатологов. При нарастании печёночной недостаточности (≥ +2 балла по классификации Child-Pugh от исходного) противоопухолевое лечение сле-дует приостановить на 10-15 дней, провести активную терапию осложнений цирроза. При положительной динамике лечение может быть возобновлено с редукцией дозы сорафениба / регорафениба на 50 %.

Стойкое ухудшение функции печени (Child-Pugh В >7 баллов), развитие осложнений цирроза (асцит-перитонит, гепаторенальный синдром, желудочно-кишечное кровотечение) противоопухолевое лечение завершается до клинически значимого улучшения состояния больного с последующим повторной оценкой показаний к терапии ГЦР.

Варикозное расширении вен пищевода / желудка II-III степени предполагает первичную профилактику желудочно-пищеводного кровотечения неселективными β-адреноблокаторами. Лигирование варикозно расширенных (3 степени) вен проводится при неэффективности медикаментозного лечения, угрозе кровотечения и для вторичной профилактики рецидивного кровотечения.

При снижении уровня альбумина плазмы5 литров) количества асцитической жидкости или после лапароцентеза рекомендуется заместительная курсовая терапия раствором альбумина 20 % (100-200 мл № 5-8) до целевого уровня 32-35 г / л. Цирротический асцит хоро-шо контролируется адекватной диуретической терапией (спиронолактон до 400 мг / сут., фуросемид) под контролем электролитов крови.

Больным с некомпенсированной функцией печени (Child-Pugh В / С, >7 бал-лов) рекомендуется симптоматическая терапия осложнений цирроза и опухолевого процесса. Однако при выявлении раннего ГЦР (согласно «Миланских» критериев) оправдана консультация трансплантолога.